Forse fondata su un insediamento etrusco poi abbandonato, Spina viene nominata in un diploma del Barbarossa del 1163.
Nel 1260 il paese risulta assegnato al Rione perugino di Porta Eburnea; l’esercito di Arrigo VII, in discesa in Italia, lo devasta nel XIV secolo, tanto che il castello venne esentato dal fornire uomini per la guerra tra Perugia e Todi.
Subì un ulteriore assedio da parte di Braccio Fortebraccio nel 1416: solo al terzo assalto, dopo aver subito ingenti perdite, egli riuscì a penetrarvi e a saccheggiarlo pesantemente. Nel 1439 e nel 1444 vennero concessi dei sussidi agli abitanti affinché potessero riparare le mura.
Nel 1643, le truppe granducali di Toscana vi si accamparono dopo aver messo in fuga i soldati pontifici.
Nel 1879 vi venne fondata una “Società Operaia di Mutuo Soccorso”, gestita autonomamente dai suoi abitanti; in quel periodo, il paese cominciò ad espandersi anche al di fuori della cinta muraria.
Celebri personaggi di Spina furono:
Polimante di Niccolò della Spina (XV secolo), maestro d’intaglio e di intarsio;
Giovanni Schiavo (XV secolo), autore del coro della chiesa di San Domenico a Perugia;
Matteo Spinelli (XVI secolo), letterato e poeta, cattedratico di lettere.
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